Resumen

• Leucovorin (ácido folínico) es una forma activa de vitamina B9 que puede sortear problemas en el transporte de folato al cerebro. En un subgrupo de personas autistas con deficiencia cerebral de folato (CFD) y/o autoanticuerpos contra el receptor de folato alfa (FRAA), los ensayos clínicos muestran mejoras en lenguaje/comunicación y, en algunos casos, reducción de la severidad global. No es una “cura” ni funciona para todos; el beneficio parece mayor cuando hay FRAA positivos o CFD documentada.  PMC+1
  
  

¿Qué es el leucovorin?

El leucovorin (ácido folínico) es una forma reducida de folato. A diferencia del ácido fólico, puede ingresar por rutas alternativas (como el RFC) cuando el receptor principal (FRα) está bloqueado, ayudando a restaurar niveles de folato en el sistema nervioso central. Se usa desde hace años como “rescate” tras metotrexato y para tratar CFD.  PMC

¿Por qué se relaciona con el autismo?

En un porcentaje de personas autistas se han encontrado FRAA y/o CFD, lo que reduce el 5-MTHF (folato activo) que llega al cerebro. En ese escenario biológico, leucovorin puede restaurar la disponibilidad de folato y asociarse con mejoría clínica (sobre todo en lenguaje/comunicación).
Síntesis de la evidencia: Rossignol & Frye, 2021 — Journal of Personalized Medicine (revisión sistemática y metanálisis): https://www.mdpi.com/2075-4426/11/11/1141

¿Qué dice la evidencia clínica?

Ensayos aleatorizados y controlados (RCT)

• Frye et al., 12 semanas (Molecular Psychiatry)
  48 niños con autismo y dificultades de lenguaje. Leucovorin 2 mg/kg/día (máx. 50 mg) vs. placebo.
  Resultado: mejora significativa en comunicación verbal, mayor en FRAA positivos. Tolerabilidad similar a placebo.
  Artículo: https://www.nature.com/articles/mp2016168 | PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27752075/
  
  
• Renard et al., EFFET, 12 semanas (Biochimie, 2020)
  19 niños; 5 mg dos veces al día.
  Resultado: descenso mayor del ADOS total (social y comunicación) frente a placebo; sin eventos adversos graves.
  Artículo: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0300908420300894 | PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32387472/
  
  
• Panda et al., 24 semanas (European Journal of Pediatrics, 2024)
  2–10 años; 2 mg/kg/día (máx. 50 mg) como coadyuvante.
  Resultado: reducción de CARS y mejoras en CBCL; efecto más marcado con títulos altos de FRAA; buena tolerancia.
  PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39243316/

Revisión y metanálisis

Una revisión sistemática con metanálisis (2021) integró estudios de FRAA/CFD y tratamientos con leucovorin en autismo: informó mejoras en comunicación y síntomas nucleares/asociados en una proporción considerable, con efectos adversos generalmente leves (agitación, insomnio, cefalea, aumento de berrinches). MDPI

Ejemplos reales (de estudios) para entenderlo fácil

No son testimonios sueltos; son vignetas basadas en ensayos clínicos.

• “Más palabras en 3 meses” (Frye 2018): con 2 mg/kg/día (≤50 mg) por 12 semanas, niños con autismo mejoran comunicación verbal, especialmente si FRAA+.
  (Nature: https://www.nature.com/articles/mp2016168)
  
  
• “Menos puntaje en ADOS” (EFFET 2020): con 5 mg BID por 12 semanas, baja más el ADOS (social/comunicación) que con placebo; sin eventos graves.
  (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32387472/)
  
  
• “Mejoría a 6 meses” (Panda 2024): con 2 mg/kg/día (≤50 mg) por 24 semanas, baja CARS y mejora CBCL; más efecto con FRAA altos; bien tolerado.
  (PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39243316/)  

¿Qué efectos son los más reportados?

• Lenguaje y comunicación: mejoras medibles (p. ej., +5,7 a +7,3 puntos en comunicación verbal en 12 semanas en el RCT; mayor en FRAA positivos). Nature
  
  

• Severidad global del autismo: reducciones en CARS (diferencia media a favor de folínico en 24 semanas). PubMed
  
  

• Conducta asociada: descensos en retiro social, estereotipias, irritabilidad e hiperactividad en escalas parentales (ABC/CBCL) en análisis secundarios y series. Nature+1

Estudios en un vistazo

¿Quiénes podrían beneficiarse más?

La evidencia sugiere mayor probabilidad de respuesta en quienes presentan:

• CFD documentada (p. ej., 5-MTHF bajo en LCR).
  
  
• FRAA positivos en suero (especialmente títulos altos).
  En estos casos, leucovorin mostró mejoras en lenguaje/comunicación y en severidad global en los RCTs. PubMed+2PubMed+2
  

Dosis y duración usadas en estudios (orientativo, no sustituye indicación médica)

• 2 mg/kg/día (máx. 50 mg/día), divididos en 2 tomas, durante 12–24 semanas (Frye; Panda). PubMed+1
  
  
• 5 mg dos veces al día, 12 semanas (Renard/EFFET). PubMed
  
  

Importante: la dosis y duración deben ser definidas por el médico tratante considerando edad, comorbilidades y resultados de laboratorio.

Seguridad y efectos adversos

En ensayos controlados y revisiones, el leucovorin mostró buena tolerabilidad, con efectos adversos leves y transitorios (p. ej., agitación/hiperactividad, insomnio, cefalea, síntomas GI). 

En RCTs no hubo más eventos que con placebo ni eventos adversos graves. 

Como buena práctica clínica, considerar B12 basal si el uso será prolongado y monitorizar de cerca si el paciente usa antipsicóticos (p. ej., risperidona) por posibles cambios conductuales iniciales descritos en series.  PubMed+2PubMed+2

Cómo hablarlo con tu médico

1. Historia clínica y objetivos: lenguaje, comunicación, conducta, sueño, antecedentes neurológicos.
   
   
2. Biomarcadores: solicitar FRAA en suero y, cuando tenga sentido clínico, considerar 5-MTHF en LCR.
   
   
3. Plan de prueba terapéutica: objetivos medibles (p. ej., palabras/frases nuevas, interacción social), 12–24 semanas de prueba y seguimiento de efectos/seguridad.

Estado regulatorio (contexto)

El interés regulatorio reciente se centra en CFD, condición que puede coexistir con rasgos autistas; no equivale a una aprobación general para autismo. Se requieren más estudios para recomendaciones amplias.  Reuters+2The Washington Post+2

Preguntas frecuentes

¿El leucovorin “cura” el autismo?
No. La evidencia muestra beneficio en un subgrupo (CFD/FRAA positivos), especialmente en lenguaje y algunos síntomas nucleares, pero no es una cura. PubMed+2PubMed+2

¿Se puede usar sin pruebas?
Algunos médicos realizan un ensayo terapéutico clínicamente razonado, pero la probabilidad de respuesta parece mayor cuando hay FRAA/CFD; por eso, testear puede orientar mejor la decisión. MDPI

¿Por cuánto tiempo?
Los ensayos controlados duraron 12–24 semanas; hay series con uso prolongado y buena tolerancia, pero la duración óptima aún se investiga. Decídalo con su médico. PubMed+1

¿Qué diferencia hay con el ácido fólico?
El ácido fólico necesita pasos enzimáticos y el FRα para entrar al cerebro; el leucovorin puede ingresar por rutas alternativas a ese camino cuando está bloqueado por FRAA. PMC

Conclusión

El leucovorin no es para todos, pero puede ser útil en personas autistas con CFD y/o FRAA positivos, con señales de mejora en lenguaje y síntomas del espectro en ensayos controlados y buen perfil de seguridad. La clave es una evaluación clínica individualizada y, cuando sea posible, biomarcadores que orienten la indicación. MDPI+3PubMed+3PubMed+3

Referencias principales (acceso abierto o resumen)

• Frye RE, et al. Molecular Psychiatry (ensayo RCT, 12 semanas): mejora en comunicación verbal; mayor efecto en FRAA positivos. PubMed
  
  
• Renard E, et al. Biochimie (EFFET, RCT piloto, 12 semanas): mejora en ADOS; sin eventos adversos graves. PubMed
  
  
• Panda PK, et al. European Journal of Pediatrics (RCT, 24 semanas): reducción de CARS y mejora en CBCL; más beneficio con FRAA altos; sin reacciones adversas. PubMed
  
  
• Rossignol DA & Frye RE. Journal of Personalized Medicine (2021): metanálisis sobre CFD/FRAA y uso de leucovorin en ASD; resume eficacia y efectos adversos leves. MDPI
  
  
• Frye RE. Frontiers in Psychiatry (2020): revisión de alteraciones del metabolismo del folato en ASD, mecanismos (FRα/RFC) y dosificaciones empleadas en estudios. PMC

Glosario de siglas: leucovorin y autismo

CFD — Deficiencia Cerebral de Folato (cerebral folate deficiency). Situación en la que llega poco folato activo al cerebro.

FRAA — Autoanticuerpos contra el Receptor de Folato Alfa (folate receptor alpha autoantibodies). Pueden bloquear la entrada de folato al cerebro.

FRα — Receptor de Folato alfa. Principal “puerta” de entrada del folato al sistema nervioso central.

RFC — Transportador Reducido de Folato (Reduced Folate Carrier). Vía alternativa de entrada del folato cuando el FRα está bloqueado.

5-MTHF — 5-Metiltetrahidrofolato. Forma activa del folato que utiliza el cerebro.

RCT — Ensayo Clínico Aleatorizado y Controlado (Randomized Controlled Trial). Tipo de estudio que compara tratamiento vs. placebo.

ADOS — Autism Diagnostic Observation Schedule. Prueba estandarizada para evaluar síntomas del espectro autista.

CARS — Childhood Autism Rating Scale. Escala para medir la severidad del autismo.

CBCL — Child Behavior Checklist. Cuestionario de conducta completado por cuidadores/padres.

ABC — Aberrant Behavior Checklist. Escala para conductas problemáticas (irritabilidad, hiperactividad, etc.).

LCR — Líquido Cefalorraquídeo (en inglés CSF). Medio donde puede medirse 5-MTHF para documentar CFD.

GI — Gastrointestinal. Abreviatura usada al hablar de síntomas gastrointestinales.

BID — bis in die (latín): dos veces al día. Indicación de frecuencia de dosificación.

ASD — Autism Spectrum Disorder (Trastorno del Espectro Autista). Se usa en los títulos/resúmenes de algunos artículos.

PMC — PubMed Central. Repositorio de artículos científicos en acceso abierto.

MDPI — Multidisciplinary Digital Publishing Institute. Editorial científica (por ej., Journal of Personalized Medicine).

PubMed — Base de datos de referencias y resúmenes de literatura biomédica. (Aparece en múltiples citas de estudio.)

EAG — Eventos Adversos Graves. Indicador de seguridad en ensayos clínicos.